Benefícios do Lítio

Lítio e neuroproteção

Lítio e neuroproteção Novas evidências

O potencial de utilidade do lítio volta a despertar o interesse dos estudiosos, em razão de seus efeitos neuroprotetores em múltiplas doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer (DA), de huntington, a esclerose lateral amiotrófica, e doenças neurotóxicas, como isquemia, lesões mecânicas, infecção, irradiação, entre outras. veja a seguir o que a história do uso do lítio na medicina já ensinou e para onde apontam as evidências dos estudos recentes

Por Naylora Troster

Um um estudo recentemente publicado no conceituado periódico The British Journal of Psychiatry, Forlenza e colaboradores,do Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP), demonstraram que o tratamento de longo prazo (12 meses) com lítio em pacientes com comprometimento cognitivo leve (CCL), tipo amnéstico, foi associado a uma redução significante da proteína Tau (P-tau) no líquido cefalorraquidiano (LCR), um marcador do processo patológico na doença de Alzheimer, e também à melhora do desempenho cognitivo, com boa tolerabilidade e adesão ao tratamento (91%). Os autores concluem que o lítio pode exercer um efeito protetor na progressão do prejuízo cognitivo. Em entrevista à revista Pesquisa Médica, o Dr.Orestes Forlenza, primeiro autor do estudo, salientou que era esperado que os dois grupos apresentassem algum declínio ao longo do tempo, por serem formados por idosos que já tinham CCL. “A probabilidade de esses indivíduos apresentarem declínio cognitivo ao longo do tempo é grande”, explicou. Mas o grupo que tomou lítio teve um declínio muito pequeno, quase nenhum, mostrou a pesquisa. “Enquanto, naqueles que não tomaram, a história do declínio cognitivo seguiu seu curso natural”, diz Forlenza. “Mostramos com isso que o lítio impediu que acontecesse o declínio esperado. 

Ele preservou as capacidades funcional e cognitiva” (veja quadro com os principais achados do estudo, segundo Orestes Forlenza, à página 46).O lítio é um metal alcalino, encontrado em vários tipos de rochas, em algumas águas minerais e em
água salgada. Não existe em humanos. Foi isolado em 1817 da petalita, uma pedra encontrada em meio a rochas marítimas da Suécia. Seu nome deriva da palavra grega “lithos”, que significa pedra. Na forma pura, é um metal de coloração prateada, empregado na produção de ligas metálicas condutoras de calor e em baterias elétricas. Na forma de sais – como carbonato, citrato, brometo e cloreto
– tem sido usado em diferentes formulações medicinais, há mais de 160 anos

Como muitas outras descobertas na história da medicina, o moderno uso do lítio na psiquiatria, iniciado em 1949 por John Cade, psiquiatra australiano,é mais uma história de feliz casualidade, para a qual existe uma expressão em inglês – serendipity. Eleita recentemente a palavra favorita dos britânicos,designa “um dom natural para fazer descobertas meramente acidentais”, cujo exemplo mais famoso
é o descobrimento da América, por Cristóvão Colombo, em busca de um caminho para a Índia. A origem da palavra serendipity é atribuída a um obscuro conto de fadas persa, do século 10, “As três princesas de Serendip”, que teriam tal habilidade.2

Breve história do uso medicinal do lítio 

Até 1850, os médicos diagnosticavam com base unicamente na observação macroscópica de alterações corporais (tumores, áreas de descoloração) e de fluidos orgânicos (sangue, fezes e urina). Cristais e outros depósitos urinários eram genericamente designados “uratos”. A produção de uratos parecia estar aumentada na gota e em doenças reumáticas,originando o conceito da “diátese de ácido úrico” – acreditava-se que algumas pessoas eram predispostas a produzir mais ácido úrico do que outras, o que poderia produzir doença.

Na década de 1840, o médico escocês Alexander Ure descreveu o uso de carbonato de lítio (encontrado em várias águas minerais) para a dissolução in vitro de cálculos de ácido úrico, o que levou à crença de que ele poderia ser útil no tratamento
da gota e deu origem a uma verdadeira indústria de águas minerais com lítio. Estações de água, que já eram populares na Europa para o tratamento de
gota e doenças reumáticas, descobriram que suas águas continham lítio ou passaram a adicionar o mineral a estas. Outro médico britânico, Sir Alfred Garrod, iniciou o uso oral de sais de lítio para o tratamento de gota, em 1860, estabelecendo diretrizes posológicas e descrevendo os clássicos efeitos colaterais
de tremor, poliúria e alterações gastrintestinais.

Enquanto empregava o lítio para tratar gota, Garrod observou que os pacientes frequentemente demonstravam uma sensação geral de bem-estar.Outros autores corroboraram a impressão médica geral de que a diátese do ácido úrico afetava o sistema nervoso e produzia ataques, vertigem, hipocondríase,mania e delirium. Em 1884, Alexander Haig, também britânico, iniciou uma série de artigos correlacionando
a diátese do ácido úrico com uma variedade de doenças, incluindo angina, hipertensão, asma, cefaleias, epilepsia e depressão, e propondo o uso de lítio em pacientes com essas condições. A crença no lítio como panaceia se difundiu rapidamente, incentivando o marketing de produtos enriquecidos com o mineral, principalmente nos Estados Unidos. Até 1929, o lítio foi adicionado a alguns refrigerantes. Havia uma versão da Coca-Cola, disponível em farmácias e denominada Lithia Coke, preparada à base do xarope do refrigerante e água gaseifi cada enriquecida com lítio. O refrigerante 7 Up, lançado em 1929, continha citrato
de lítio até ser reformulado, em 1950. Uma cerveja – Lithia Beer3 – foi fabricada por muitos anos em West Bend, Wisconsin, com água mineral com lítio,de uma fonte local. A água mineral Buff alo Lithia Springs Water, muito consumida no fi nal do século XIX, era promovida como “poderoso adjuvante ao tratamento médico de febres, malária e tifo”. A água Monadnock Lithia Spring Water era recomendada
para “gota, dispepsia, reumatismo, eczema,diabetes, cálculos biliares, febres e todas as doenças renais”. O conteúdo de lítio em tais águas era, entretanto, muito baixo, estimando-se que seriam necessários cerca de 150 mil galões por dia
para se obter uma dose terapêutica de lítio.

No fi m da década de 1880, John Aulde, nos Estados Unidos, e Carl Lange, na Dinamarca, constataram a efi cácia de sais de lítio no tratamento profi
lático de sintomas recorrentes de depressão. Em 1886, Aulde defendeu o uso terapêutico do brometo de lítio em uma gama de sintomas nervosos e o uso
profi lático para evitar sua recorrência. Os brometos também eram usados pra tratar a epilepsia e isso fez com que, na época, o brometo de lítio fosse usado em pacientes epilépticos, tanto dentro como fora dos “asilos”. Quando usado em epilepsia, o lítio parecia melhorar características da personalidade do doente,
produzindo uma sensação de melhora geral.

Lange, neurologista dinamarquês, fez uma impressionante sucessão de descobertas – incluindo a primeira descrição de depressão. Foi o primeiro a relatar os benefícios do lítio para “depressão”, em 1881. Observou que pacientes deprimidos pareciam
ter um sedimento urinário que acreditava estar relacionado à produção excessiva de uratos e os tratou com lítio. Em um artigo de 1886, descreveu uma nova entidade – “depressão periódica” – para a qual também relatou administração de lítio, na
esperança de um efeito profi lático contra a recorrência de sintomas.

Ao final do século 19, com a evolução da medicina,os modelos humorais e a diátese do ácido úrico foram esquecidos. O lítio foi abandonado, mas voltou à baila na década de 1940, na forma de cloreto de lítio, como substituto do sal de cozinha, quando se descobriu que este estava relacionado à hipertensão arterial. Porém, a ingestão de quantidades não supervisionadas de lítio, em pacientes em dieta hipossódica,frequentemente com insufi ciência renal e/ou em uso de diuréticos, ocasionou várias mortes por toxicidade. Nos Estados Unidos, fabricantes de bebidas foram obrigados a retirá-lo de suas fórmulas em 1948 e ele foi banido pelo Food and Drug Administration (FDA) em 1949. O interesse geral no consumo de lítio diminuiu muito e se criou uma barreira à aceitação de seus usos psiquiátricos, que persistiu por cerca de 20 anos após o relato original de Cade, em 1949.

A descoberta de Cade

O lítio foi reintroduzido na medicina moderna pelo psiquiatria australiano John Cade, nascido em 1912. Combatendo na Segunda Guerra Mundial,Cade foi capturado por japoneses e passou três anos e meio aprisionado, tempo em que, analisando a ocorrência de doença mental entre os colegas, se convenceu de uma relação fi siológica com as condições físicas em que se encontravam.Após a guerra, ao retomar a prática clínica, iniciou experimentos nos quais tentava reproduzir tais condições. Esses envolviam a injeção de urina de pacientes maníacos, deprimidos, esquizofrênicos e de controles normais, em cobaias. A injeção era frequentemente fatal, especialmente a de urina de pacientes em mania, o que Cade atribuiu à ureia, já que a injeção de ureia pura produzia morte semelhante dos animais. Porém, como os níveis de ureia na urina desses pacientes eram inferiores aos necessários para matar os animais, ele deduziu que deveria haver outra substância na urina que
aumentasse os efeitos da ureia, uma das quais poderia ser o ácido úrico.

Ao investigar essa hipótese, Cade adicionou lítio à urina para produzir uratos solúveis e se surpreendeu com o efeito letárgico produzido nos animais (que ele interpretou como sedativo, embora provavelmente fosse tóxico). Para determinar se isso se devia ao urato ou ao lítio, injetou também carbonato de lítio, e o efeito sedativo (provavelmente tóxico)se manteve. Imaginou ter descoberto um efeito
psicotrópico sedativo do lítio, potencialmente útil em pacientes agitados, como na mania. Considerando que o produto havia sido usado por quase um século em outras áreas da medicina, testou-o em si próprio e, não percebendo efeitos negativos, iniciou um ensaio clínico de carbonato de lítio (oral) em 10 pacientes maníacos.
Todos os pacientes apresentaram melhora em pouco tempo. Os benefícios desapareciam quando o tratamento era descontinuado, mas retornavam com a reintrodução do lítio. Alguns efeitos tóxicos foram observados, incluindo anorexia,
ataxia e mal-estar. O estudo foi publicado no Medical Journal of Australia, em 1949, sem grande repercussão, embora outros médicos australianos e alguns ingleses começassem a empregar o carbonato de lítio. 

Cade continuou suas pesquisas,mas, após certo tempo, abandonou o uso do lítio
em razão de sua toxicidade. Seu artigo original já enfatizava a cardiotoxicidade como um problema reconhecido 50 anos antes (em 1909). Em 1950,outro médico australiano (Roberts) relatou uma fatalidade ocorrida no oitavo dia de tratamento
de um paciente, que começou a convulsionar, entrou em estado de mal epiléptico e teve óbito por colapso cardiovascular.A toxicidade foi finalmente resolvida por outros
pesquisadores australianos, em ensaios locais com um grande número de pacientes, estabelecendo- se limites posológicos seguros, por meio de dosagem plasmática do lítio, metodologia esta desenvolvida com adaptação de métodos de espectrofotometria então disponíveis para a dosagem de sódio e potássio.

A contribuição de Schou,Gershon e o lítio hoje Coube a Mogens Schou, psiquiatra dinamarquês e o primeiro europeu a usar o lítio em uma série de ensaios com graus progressivos de rigor metodológico, o principal papel no estabelecimento defi nitivo
do lítio na profi laxia e no tratamento do transtorno bipolar. Baastrup, seu colaborador, conduziu o primeiro estudo sobre os efeitos profi láticos do
lítio. Schou, grande psicofarmacologista e clínico,dedicou boa parte de sua vida ao desenvolvimento do lítio como estabilizador do humor, tendo falecido em 2005, aos 86 anos.

O lítio foi reintroduzido nos Estados Unidos, no fi m dos anos 1960, por Gershon, sendo reconhecido, desde então, como o tratamento padrão no transtorno bipolar. Considerado o estabilizador do humor por excelência, é efi caz em episódios
agudos de mania e depressão, e tem efeito profilático, reduzindo a recorrência dos episódios e o risco de suicídio.O lítio é o menor e mais leve de todos os íons
do Grupo I da tabela periódica dos elementos, que inclui o sódio e o potássio, com os quais compartilha muitas das propriedades físico-químicas. Tem o maior campo de densidade elétrica e a maior energia de hidratação, o que lhe dá amplo acesso
ao transporte pelo canal de sódio, embora com raio iônico semelhante aos cátions divalentes magnésio e cálcio. Sua interação e potencial competição em

eventos fisiológicos associados ao transporte e atividades de cofator de cátions mono e divalentes, em células no corpo todo, especialmente no cérebro,são campos de amplas pesquisas. O lítio tem efeitos comprovados na reversão de alterações fisiopatológicas, como estresse oxidativo,morte celular programada (apoptose)4, inflamação,disfunção glial, excitotoxicidade, disfunção do retículo endoplasmático e mitocondrial e alteração de mecanismos epigenéticos5. Acredita-se que o lítio
atue na doença bipolar, limitando ou revertendo sua progressão, com mecanismos diretamente relacionados à ativação de efeitos neurotróficos, por múltiplos efeitos bioquímicos e moleculares em neurotransmissores, cascatas de transdução de sinais,
regulação circadiana e hormonal, transporte de íons e expressão gênica.

Nos últimos 15 anos, vários autores demonstraram efeitos neuroprotetores do lítio em múltiplas condições neurotóxicas, como isquemia,lesões mecânicas, infecção, irradiação, neurodegeneração e neuroinflamação, potencialmente associadas a isquemia cerebral, DA, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, alterações cognitivas relacionadas à infecção por HIV, ataxia espinocerebelar, irradiação craniana e neuropatia alcoólica. Estudos experimentais em culturas de células neuronais e em modelos animais de DA e outras doenças fornecem fortes
evidências de potenciais benefícios do lítio. Estima-se que o principal mecanismo dos efeitos neuroprotetores seja a inibição da enzima glicogênio sintase-quinase-3 (GSK-3), embora outros mecanismos cerebrais possam também ser afetados.

A GSK-3 é uma enzima relevante em inúmeros processos fisiológicos, abrangendo desde o metabolismo do glicogênio até a transcrição gênica, e tem demonstrado um papel central na fisiopatologia da DA, o que levou ao desenvolvimento da “hipótese da GSK na DA”. Uma doença neurodegenerativa que ocasiona perda progressiva da memória e prejuízo cognitivo,a DA se caracteriza histologicamente pela presença,
no cérebro, de emaranhados neurofibrilares (ENFs) e placas insolúveis de substância betaamiloide (Aβ), associados à ativação da micróglia.

Os ENFs são constituídos por formas hiperfosforiladas de proteína Tau, e a Aβ é derivada de substância precursora do beta-amiloide. De acordo com a “hipótese da GSK na DA”, a superatividade da glicogênio sintase-quinase-3 beta (GSK-3 β) está
relacionada à hiperfosforilação da proteína Tau, aumento de produção da substância beta-amiloide e resposta inflamatória da micróglia, eventos característicos
da DA. Evidências experimentais indicam que o lítio pode modificar a fisiopatologia da
DA, por inibição da GSK-3 β, reduzindo a formação de placas amiloides e emaranhados neurofibrilares, com consequente efeito neuroprotetor contra a
DA. Embora os efeitos celulares e moleculares do lítio possam representar uma eficaz estratégia terapêutica na DA, estudos experimentais e clínicos adicionais são ainda necessários para recomendar seu uso em doenças neurodegenerativas. (colaborou Silvia Campolim)

Fontes

Camins A, Verdaguer E, Junyent F, et al. Potential
mechanisms involved in the prevention of neurodegenerative
diseases by lithium. CNS Neurosci Ther.
2009;15(4):333-44.
El-Mallakh RS, Jefferson JW. Prethymoleptic use of
lithium. Am J Psychiatry. 1999;156(1):129.
Forlenza OV, Diniz BS, Radanovic M, et al. Diseasemodifying
properties of long-term lithium
treatment for amnestic mild cognitive impairment:
randomised controlled trial. Br J Psychiatry.
2011;198:351-6.
Healy D. Mania: a short history of bipolar disorder.
Baltimore: Johns Hopkins University Press; 2008.
p. 320.
Hooper C, Killick R, Lovestone S. The GSK3
hypothesis of Alzheimer’s disease. J Neurochem.
2008;104(6):1433-9. Epub 2007 Dec 18.
Luo J. Lithium-mediated protection against ethanol
neurotoxicity. Front Neurosci. 2010;28;4:41.
Machado-Vieira R, Manji HK, Zarate CA Jr. The
role of lithium in the treatment of bipolar disorder:
convergent evidence for neurotrophic effects
as a unifying hypothesis. Bipolar Disord. 2009;11
Suppl 2:92-109.

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